【Houben–Hoesch Reaction｜不用醯氯，也能把腈轉成芳香酮？】

在有機合成裡，要在芳香環上導入醯基，我們很容易先想到：
Friedel–Crafts Acylation｜傅－克醯基化反應

但如果手上的醯化來源不是醯氯，而是一個：
Nitrile｜腈類化合物 R–C≡N

其實還有另一條經典路線：
Houben–Hoesch Reaction｜霍本－赫施反應

它可以把富電子芳香族化合物＋腈類化合物，在 Brønsted acid／Lewis acid 條件下轉換成芳香酮，因此也常被視為一種「以腈作為醯基來源」的 Friedel–Crafts-type acylation。(Wiley Online Library)

典型反應可以簡化成：

✓ 常見芳香族底物包括：多羥基酚、酚醚、部分芳香胺，以及 Pyrrole、Indole 等富電子雜芳香環。

✓ 經典條件常使用：HCl／ZnCl₂

其中 HCl 提供強酸環境，而 ZnCl₂｜氯化鋅是最經典、最常見的 Lewis acid 之一；AlCl₃、FeCl₃ 與 BCl₃ 等也曾被應用於不同 Houben–Hoesch 類反應。(科學直接)

腈本身的 R–C≡N 碳原子親電性並沒有強到足以輕易進攻一般芳香環。因此 Houben–Hoesch 反應的關鍵，是利用酸性條件提高腈碳的親電性。

通常可概念化理解為：

也就是腈先在酸性環境中形成高度活化的親電物種，接著富電子芳香環進行：
Electrophilic Aromatic Substitution, EAS｜芳香族親電取代 形成 C–C 鍵。

這時得到的並不是最終酮，而通常是 Ketimine／Ketiminium salt｜酮亞胺／酮亞胺鹽類中間體，最後再經水解形成：
Ar–C(=O)–R｜芳香酮。(皇家化學會出版物)

因為這本質上是一個芳香族親電取代反應。芳香環本身必須具有足夠的親核性，才能有效攻擊活化後的 nitrile electrophile。

因此：–OH、–OR 這類給電子基通常有利於反應。例如：

• ✓ Resorcinol｜間苯二酚
• ✓ Phloroglucinol｜間苯三酚
• ✓ 多羥基苯
• ✓ 多烷氧基苯

都是 Houben–Hoesch 經典研究中很常見的底物。相反地，如果芳香環帶有太多強吸電子基，電子密度下降，反應通常會明顯變困難。

因此比起說「一定要二取代芳香族才能反應」，更精確的說法是：
Houben–Hoesch 最適合電子密度高、容易進行親電芳香取代的芳香族化合物。

而且部分活潑雜芳香環，例如 Pyrrole｜吡咯、Indole｜吲哚等，也可以參與 Houben–Hoesch-type acylation。(科學直接)

這個反應有趣的地方，就是：腈的 R 基團，最後會保留在酮上。

✓ 例如概念上：CH₃CN｜Acetonitrile 乙腈 → Ar–CO–CH₃，因此可以用來合成芳香族 methyl ketone。

✓ 而：Ph–CN｜Benzonitrile 苯甲腈 → Ar–CO–Ph，則可導入 benzoyl-type 結構。

歷史上脂肪腈、芳香腈與具有其他取代基的腈，都曾被應用。

不過實際反應性會受到：腈的電子效應 × 芳香環活性 × 酸／Lewis acid 系統 × 溫度 × 溶劑 共同影響，因此不能單純理解成「所有腈都會得到同樣好的收率」。

經典操作常會在較低溫下進行反應或加入底物，例如部分芳香腈系統會先讓腈、HCl 與 ZnCl₂ 形成活化環境，再於約 0°C 加入芳香族底物。(Educational materials)

原因很實際：酸性非常強，加上芳香環本身又高度活化，如果溫度過高，可能增加：
多重取代、分解、樹脂化、副反應與區域選擇性下降 等問題。

因此 Houben–Hoesch 真正的操作關鍵，往往不是只有「加 ZnCl₂ 就會反應」，而是必須一起控制：
酸度 × 水分 × 溫度 × 加料順序 × 底物電子性。

Houben–Hoesch 後來還發展出很重要的延伸。使用：
BCl₃｜Boron Trichloride｜三氯化硼 等 Lewis acid 系統，可以讓芳香胺與腈進行 Houben–Hoesch-type acylation。

✓ 特別有趣的是，部分 aniline 系統可以得到很高的：Ortho-selective acylation｜鄰位選擇性醯化。

相關研究指出，BCl₃ 與其他 Lewis acid 可能形成複雜的多組分活化體系，而反應效率也會受到芳香胺質子化程度與 Lewis acid 性質影響。(科學直接)

第一，不是所有酚都一定能高收率生成酮。
Houben–Hoesch 對多羥基酚與多烷氧基芳香環尤其有效；部分單羥基酚可能發生 O-attack，形成 imino ester，而不是乾淨得到預期芳香酮。(科學直接)

第二，真正關鍵不是「腈的 HCl 鹽必須預先製備」，而是：腈在 HCl／Lewis acid 環境中的活化狀態。

第三，Houben–Hoesch 的機構比教科書畫的一條直線更複雜。
早期動力學研究顯示，HCl、ZnCl₂、腈與芳香環之間存在複雜的平衡與配位現象，因此「質子化 nitrile → 芳香環攻擊」是很好理解的概念模型，但實際反應物種可能更複雜。(皇家化學會出版物)

用腈當作醯基來源，先形成酮亞胺類中間體，再水解得到芳香酮。

它不像傳統 Friedel–Crafts acylation 直接使用 acyl chloride，但核心邏輯仍然非常相似：
先創造一個夠強的親電中心，再讓富電子芳香環進行 C–C 鍵形成。

因此 Houben–Hoesch Reaction 至今仍是理解：
Nitrile activation｜腈活化
Electrophilic Aromatic Substitution｜芳香族親電取代
Aryl Ketone Synthesis｜芳香酮合成
非常經典的一個人名反應。

依底物與文獻條件不同，Houben–Hoesch 反應會搭配不同的 Brønsted acid、Lewis acid、腈類底物、芳香族底物與反應溶劑。以下整理研究中常見的化學品，實際使用仍應以目標化合物的文獻條件與實驗室 SOP 為準。

Houben–Hoesch 反應形成的主要中間體通常不是最終 ketone，而是 Ketimine／Ketiminium salt｜酮亞胺／酮亞胺鹽類中間體，後續經酸性或鹼性水解才形成芳香酮。因此依文獻程序，也可能使用：

Houben–Hoesch 雖然概念可以簡化成：富電子芳香環＋Nitrile → Ketimine intermediate → Hydrolysis → Aryl ketone，但實際條件往往涉及強酸、腐蝕性 Lewis acid、無水操作、低溫控制與易燃／有毒溶劑。

尤其 BCl₃、HCl、AlCl₃、ZnCl₂ 對水分相當敏感或具有明顯腐蝕性；乙醚則高度易燃，而鎘鹽、鎳鹽等金屬鹽亦具有不同程度的健康與環境危害。

因此不能把上述清單理解為「全部加入同一個反應」。不同 Houben–Hoesch 文獻會選擇不同的酸＋Lewis acid＋腈＋底物＋溶劑組合。真正做反應前，仍應依原始文獻、SDS、底物相容性與實驗室風險評估建立條件。

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