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過去幾十年，雖然 Pd 催化偶聯 在有機合成中大放異彩，但 Pd 催化劑價格高、金屬殘留毒性大，對藥物合成影響頗多。相比之下，銅催化劑不僅價格便宜 500 倍以上，殘留耐受性也比 Pd 高 30 倍，因此成為近年來藥物合成與綠色化學中的新寵。

說到銅催化偶聯，就不得不提經典的 Ullmann 偶聯反應！這個已經發展超過百年的反應，如今隨著新型配體的誕生，已經突破了傳統「必須高溫強鹼」的限制，實現在 室溫下高效進行。

最新研究進展

2023：Stephen L. Buchwald 團隊設計 N¹,N²-二芳基苯-1,2-二胺配體，首次實現室溫下芳基溴與胺類的銅催化偶聯反應（JACS 2023, 145, 6966）。

2024：同團隊持續拓展，實現芳基溴/氯與醇、胺的室溫偶聯，並開發出化學選擇性 C–N / C–O 偶聯方法（JACS 2024, 146, 18616；25949；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202400333）。

2025：Julius Hillenbrand 教授與馬大為院士團隊幾乎同時報導，利用 6-羟基吡啶酰肼配體 (L5)，成功在室溫下推動芳基溴與苯胺類的 Ullmann 偶聯（Org. Lett. 2025, 27, 5566；1498）。

這些成果證明，透過精巧設計的配體，不但能顯著提升反應效率，還能讓 Ullmann 偶聯在更綠色、更溫和的條件下發揮威力。

反應中常用的化學試劑

以下整理幾種在室溫 Ullmann 偶聯研究中常見的反應底物、配體與助劑：

芳基鹵化物

溴苯 (Bromobenzene) — CAS 108-86-1

氯苯 (Chlorobenzene) — CAS 108-90-7

胺類與醇類親核試劑

苯胺 (Aniline) — CAS 62-53-3

甲胺 (Methylamine) — CAS 74-89-5

乙胺 (Ethylamine) — CAS 75-04-7

異丙胺 (Isopropylamine) — CAS 75-31-0

苯酚 (Phenol) — CAS 108-95-2

甲醇 (Methanol) — CAS 67-56-1

乙醇 (Ethanol) — CAS 64-17-5

催化劑

銅(I)碘 (CuI) — CAS 7681-65-4

銅(I)溴 (CuBr) — CAS 7787-70-4

新型配體

N¹,N²-二芳基苯-1,2-二胺配體（研究團隊開發，無公開 CAS）

6-羟基吡啶酰肼 (6-Hydroxypicolinohydrazide, L5) — CAS 2472-19-5

助劑與溶劑

NaOTMS (Sodium trimethylsilanolate) — CAS 15260-89-4

DMF (Dimethylformamide) — CAS 68-12-2

DMSO (Dimethyl sulfoxide) — CAS 67-68-5

小結

雖然傳統 Ullmann 偶聯需高溫強鹼，但透過 二芳基苯二胺配體 與 吡啶酰肼配體 的引入，研究人員已經能在 室溫條件下高效進行 C–N、C–O 偶聯反應。這不僅降低能耗與成本，也讓 銅催化劑 在藥物合成和綠色化學中的應用更具前景。

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